近日，我院肿瘤放疗科钱东教授团队研究发现线粒体蛋白PGAM5通过稳定线粒体分裂关键动力蛋白DRP1，促进线粒体分裂和线粒体DNA向胞质释放，进而激活下游炎性通路，介导肝癌免疫微环境中巨噬细胞的促肿瘤极化，靶向抑制PGAM5可重塑肝癌免疫微环境，显著增强免疫检查点抑制剂的疗效。该研究成果“Disruption of tumor-intrinsic PGAM5 increases anti-PD-1 efficacy through the CCL2 signaling pathway”于2025年1月7日在线发表于BMJ子刊/国际癌症免疫治疗协会（SITC）专刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。该研究为肝癌免疫治疗的增效及联合策略提供了新思路。

肝癌微环境中，由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），调节性T细胞（Treg），骨髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞和其分泌的细胞因子等免疫抑制因素共同营造的免疫抑制微环境不利于免疫治疗发挥疗效。肿瘤细胞中线粒体裂变融合过程伴随着线粒体DNA（mtDNA）向胞质的释放，胞质中mtDNA的应激压力调控着肿瘤细胞与免疫微环境中浸润的免疫细胞的相互作用。靶向干预肝癌细胞内在促肿瘤相关的调控机制，进而改善肝癌免疫微环境，可提高肝癌抗肿瘤免疫能力，为肝癌免疫治疗提供新的生物标志物和靶点。 

该研究发现PGAM5作为定位于线粒体的磷酸水解酶在肝癌细胞线粒体中发挥着蛋白稳定器的作用，通过与E3泛素连接酶TRIM28竞争性地与线粒体分裂关键动力蛋白DRP1结合，增加了DRP1的蛋白稳定性，促进线粒体分裂和线粒体DNA向胞质的释放，进一步激活了胞质中线粒体DNA感受器TLR9和下游转录因子NFκB介导的炎性细胞因子CCL2向肿瘤免疫微环境的释放，CCL2在免疫微环境中促进了肿瘤相关巨噬细胞向促肿瘤M2表型发生极化。靶向干扰PGAM5的表达，促进DRP1降解可抑制线粒体过度分裂所引起的下游炎性通路激活和炎性细胞因子释放，使肿瘤相关巨噬细胞重新向抗肿瘤M1表型极化，重塑肝癌免疫微环境，并增敏免疫检查点抑制剂PD-1单抗疗效（图1）。该研究为肝癌免疫治疗疗效提供了新的生物标志物和增敏靶点。

图1PGAM5在肝癌细胞中对线粒体裂变融合及下游炎性通路的调控机制及对免疫微环境中巨噬细胞极化状态的影响。

中国科大附一院院肿瘤放疗科钱东教授，程菁菁医生为该研究的共同通讯作者，中国科大附一院肿瘤放疗科博士研究生魏晓莹为该研究的第一作者。该研究获得了国家自然科学基金，安徽省自然科学基金等经费资助。（肿瘤放疗科魏晓莹/文 钱东/审核）

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